Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы

На рисунке 10 показана схема синапса, в каком возбуждение передается при помощи ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний из ацетилкоэн-зима А и холина; методом активного транспорта просачивается в везику­лы и депонируется в везикулах.

При поступлении нервных импульсов происходит деполяриза­ция мембраны нервного окончания, открываются потенциал-зави­симые кальциевые каналы Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму нерв­ного окончания и содействуют взаимодействию белков мембраны везикул с белками пресинаптической мембраны. В итоге вези­кулы встраиваются в пресинаптическую мембрану, открываются в сторону синаптической щели и освобождают ацетилхолин.

Рис. 10.Холинергический синапс.

ХАТ - холинацетилтрансфераза; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Ацх - ацетилхолин;

АХЭ - ацетилхолинэстераза.

Ацетилхолин возбуждает сенсоры Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы постсинаптической мемб­раны (холинорецепторы) и расщепляется ферментом ацетилхолин-эстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обрат­ному захвату нервными окончаниями (оборотный нейрональный захват) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.

Известны вещества, действующие на различные этапы холинергической передачи.

Везамикол перекрывает вход ацетилхолина в везикулы.

Ионы Mg2+ и Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы аминогликозиды препятствуют входу Са2+ в не­рвное окончание через потенциал-зависимые кальциевые каналы (аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную передачу).

Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (бе­лок мембраны везикул, который ведет взаимодействие с белками преси­наптической мембраны) и потому препятствует встраиванию ве­зикул в пресинаптическую мембрану. Таким макаром миниатюризируется Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы выделение ацетилхолина из холинергического окончания. При бо­тулизме нарушается нервно-мышечная передача; в томных случа­ях вероятен паралич дыхательных мускул.

4-Аминопиридин перекрывает К+-каналы пресинаптической мем­браны. Это содействует деполяризации мембраны и высвобождению ацетилхолина. 4-Аминопиридин упрощает нервно-мышечную передачу.

Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу и таким макаром препятствуют расщеплению ацетилхолина Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы; холи-нергическая передача активизируется.

Вещества, стимулирующие холинорецепторы, именуют холино-миметиками (от греч. mimesis - подражание; эти вещества в собственном действии «подражают» ацетилхолину).

Вещества, которые заблокируют холинорецепторы, именуют хо-линоблокаторами.

Гемихолиний препятствует оборотному нейрональному захвату ацетилхолина.

А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в меди­цинской практике используют вещества, которые стимулируют хо Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы­линорецепторы — холиномиметики, также антихолинэстеразные средства (заблокируют ацетилхолинэстеразу).

Холиномиметики

Холинорецепторы различных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим субстанциям. Холинорецеп­торы клеток органов и тканей в области окончаний парасимпати­ческих нервных волокон проявляют завышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухомо­ров). Эти холинорецепторы обозначают как М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).

Другие Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы холинорецепторы эфферентной иннервации проявля­ют высшую чувствительность к стимулирующему действию никоти­на (Nicotine; алкалоид табака), потому их именуют N-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают 2 типа N-холинорецепторов : NN-холинорецепторы и Nм-холиноре-цепторы (рис. 11).

Рис. 11. Локализация хопинорецепторов.

Адр - адреналин; НА - норадреналин; М - М-холинорецепторы; NN - N-холинорецеп-

торы нейронального типа Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы; NM - N-холинорецепторы скелетных мускул.

К NN -холинорецепторам относят ганглионарные N-холинорецеп-торы (N-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпа­тических ганглиев), также N-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют ад­реналин и норадреналин. Такие же сенсоры находятся в каро-тидных клубочках (размещены в местах деления общих Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхатель­ный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

К NM -холинорецепторам относят N-холинорецепторы скелетных мускул.

Как М-холинорецепторы, так и N-холинорецепторы имеются также в ЦНС.

В согласовании с делением холинорецепторов на М- и N-холино­рецепторы холиномиметики делят на М-холиномиметики Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы, N-холиномиметики и М, N-холиномиметики (стимулируют и М-, и N-хо­линорецепторы).

М-холиномиметики

Различают подтипы М-холинорецепторов — М1-, М2- и М3-холинорецепторы.

В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клеточках желудка локали­зованы M1-холинорецепторы; в сердечко — М2-холинорецепторы, в глад­ких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов — М3-холинорецепторы Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы (табл. 1).

При возбуждении М,-холинорецепторов и М3-холинорецепто-ров через G -белки активизируется фосфолипаза С; появляется ино-зитол-1,4,5-трифосфат, который содействует высвобождению Са2+

Таблица 1.Локализация подтипов М-холинорецепторов

М1, M2 М3
цнс +
Кардиомиоциты +
Эндотелий кровеносных сосудов1 +
Гладкие мускулы бронхов, ЖКТ +
Слюнные, бронхиальные, потовые железы +
Энтерохромаффиноподобные клеточки желудка Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы +

1 При стимуляции М3-холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровяные сосуды.

из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. По­вышается уровень внутриклеточного Са2+, развиваются возбудитель­ные эффекты.

При стимуляции М2-холинорецепторов сердца через G.-белки подавляется аденилатциклаза, понижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са2+. Не считая Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы того, при возбуждении М2-холинорецепторов через Gо-белки активизируются К+-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.

М2-холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионар-ных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина миниатюризируется.

Мускаринпровоцирует все подтипы М-холинорецепторов.

Через гематоэнцефалический барьер мускарин Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы не просачивается и потому на ЦНС существенного воздействия не оказывает.

В связи со стимуляцией М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин наращивает выделение гистамина, который провоцирует секрецию хлористоводородной кис­лоты париетальными клеточками.

В связи со стимуляцией М2-холинорецепторов мускарин урежа-ет сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атри-овентрикулярную проводимость Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы.

В связи со стимуляцией М3-холинорецепторов мускарин:

1) суживает зрачки (вызывает сокращение радиальный мускулы ра­дужки);

2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мыш­цы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку виде­ния);

3) увеличивает тонус гладких мускул внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы), кроме сфинктеров;

4) наращивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

5) понижает тонус кровеносных сосудов (большая часть сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М3-холинорецепторы; стимуляция М3-холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслаб­ляет гладкие мускулы сосудов).

В мед практике мускарин не применяется Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы. Фармаколо­гическое действие мускарина может проявляться при отравлении му­хоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья ( усиленная секреция бронхиальных желез и увеличение тонуса бронхов), брадикардия, понижение артери­ального давления, спастические боли в животике, рвота, диарея.

В связи с действием других алкалоидов мухоморов, владеющих М-холиноблокирующими качествами, может Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы быть возбуждение ЦНС: беспокойство, абсурд, галлюцинации, судороги.

При лечении отравлений мухоморами проводят промывание же­лудка, дают солевое слабительное. Для ослабления деяния мускари­на вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не употребляют. Для уменьшения возбуж­дения ЦНС используют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

Из Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы М-холиномиметиков в практической медицине употребляют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин— алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Продукт используют в главном местно в глазной прак­тике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (наращивает кривизну хрусталика).

Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокар­пин вызывает сокращение радиальный Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы мускулы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).

Пилокарпин наращивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мускулы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мускулы циннова связка расслабляется и хрусталик воспринимает более выпуклую форму. В связи с увеличе­нием кривизны хрусталика возрастает его преломляющая спо Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы­собность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (чело­век отлично лицезреет близкие предметы и плохо - далекие). Такое явление именуют спазмом аккомодации. При всем этом появляется мак-ропсия (видение предметов в увеличенном размере).

В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок используют при глаукоме — заболевании, которое Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы проявляется увеличением внутриглазного давления и мо­жет вести к нарушениям зрения.

При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин понижает внут­риглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внут­риглазной воды в угол фронтальной камеры глаза (меж радужкой и роговицей), в каком размещена гребешковая связка (рис. 12). Че­рез крипты меж Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы трабекулами гребешковой связки (фонтановы про­странства ) происходит отток внутриглазной воды, которая дальше поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); завышенное внутриглазное давление снижа­ется. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4—8 ч. Пило­карпин в виде глазных капель используют 1—3 раза в денек.

При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы облагораживать отток внутриглазной воды за счет того, что при сокращении цилиарной мускулы напряжение передается на трабекулы гре­бешковой связки; при всем этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы места растут и улучшается отток внутриглазной воды.

Время от времени пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают вовнутрь для стимуляции секреции Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы слюнных желез при ксеростомии (су­хость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы либо шейки.

Ацеклидин- синтетическое соединение, наименее ядовитое, чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при послеоперационной атонии кишечного тракта либо мочевого пузыря.

Бетанехол- синтетический М-холиномиметик, который приме­няют при послеоперационной атонии кишечного тракта либо мочевого пузыря.

Рис. 12. Строение глаза.

N Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы-холиномиметики

N-холиномиметиками именуют вещества, возбуждающие N-xo-линорецепторы (никотиночувствительные сенсоры).

N-холинорецепторы конкретно связаны с Nа+-каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na+-каналы открываются, вход Na+ ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

NN -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клеточках Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Не считая того, NN-холинорецепторы обнаружены в ЦНС, а именно, в клеточках Рен-шоу, которые оказывают тормозное воздействие на мотонейроны спин­ного мозга.

Nм -холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синап­сах (в концевых пластинках скелетных мускул); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мускул.

Никотин— алкалоид из листьев Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы табака. Тусклая жидкость, ко­торая на воздухе приобретает карий цвет. Отлично всасывается через слизистую полости рта, дыхательных путей, через кожу. Просто просачивается через гематоэнцефалический барьер. Боль­шая часть никотина (80-90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в главном почками. Период полуэли­минации (tl/2) 1—1,5 ч. Никотин Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы выделяется молочными железами.

Никотин провоцирует в главном NN-холинорецепторы и в мень­шей степени Мм-холинорецепторы. В действии никотина на си­напсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецеп­торы, по мере роста дозы выделяют 3 фазы: 1) возбуждение, 2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны), 3) недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы-холинорецепторов). При курении проявляется 1-я фаза деяния никотина.

Никотин провоцирует нейроны симпатических и парасимпати­ческих ганглиев, хромаффинные клеточки надпочечников, каротидные клубочки.

В связи с тем, что никотин сразу провоцирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некото­рые эффекты никотина неизменны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но вероятны и обратные эффекты Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно провоцирует моторику желу­дочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Неизменным эффектом никотина является его сосудосуживаю­щее действие (большая часть сосудов получает только симпатичес­кую иннервацию). Никотин суживает сосуды так как: 1)стиму-лирует симпатические ганглии, 2) наращивает выделение адреналина и норадреналина из Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы хромаффинных клеток надпочечников, 3) сти­мулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активизируется сосудодвигательный центр). В связи с сужением сосудов никотин увеличивает кровяное давление.

При действии никотина на ЦНС регистрируют не только лишь возбуди­тельные, да и тормозные эффекты. А именно, стимулируя NN-xo-линорецепторы клеток Реншоу, никотин может подавлять моносинап-тические рефлексы спинного Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы мозга (к примеру, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормоз­ных клеток, может быть и в высших отделах ЦНС.

N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин сти­мулирует высвобождение Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы медиаторов ЦНС - дофамина, норадре­налина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, также секре­цию неких гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).

У курильщиков никотин вызывает увеличение настроения, при­ятное чувство успокоения либо активизации (находится в зависимости от типа выс­шей нервной деятельности). Увеличивает обучаемость, концентрацию внимания, внимательность, Понижает стрессовые реакции, проявле­ния депрессии. Понижает Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы аппетит и массу тела.

Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с завышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и понижение ап­петита - с выделением серотонина и норадреналина.

Курение. В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека около 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы резвой элиминацией. Не считая того, к никотину стремительно развивается привыкание (толерантность).

Еще больший вред при курении приносят другие вещества (око­ло 500), которые содержатся в табачном дыме и владеют раздра­жающими и канцерогенными качествами. Большая часть курильщи­ков мучаются воспалительными болезнями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы у курильщиков бывает существенно почаще, чем у некурящих. Курение содействует разви­тию атеросклероза (никотин увеличивает в плазме крови уровень ЛПНП и понижает уровень ЛПВП), появлению тромбозов, ос-теопорозу (в особенности у дам старше 40 лет).

Курение во время беременности приводит к понижению массы плода, увеличению послеродовой смертности малышей, отставанию деток Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы в физическом и психологическом развитии.

К никотину развивается психологическая зависимость; при прекраще­нии курения курильщики испытывают тягостные чувства: ухудше­ние настроения, стрессовость, беспокойство, напряжение, раздражи­тельность, злость, понижение концентрации внимания, понижение познавательных возможностей, депрессию, увеличение аппетита и массы тела. Более выражено большая часть этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы. Потом они уменьшаются при­мерно в течение 2 нед. Многие курильщики, понимая вред курения, все же не могут избавиться от этой вредной привычки.

Для того, чтоб уменьшить противные чувства при прекра­щении курения, советуют: 1) жевательную резинку, содержа­щую никотин (2 либо 4 мг), 2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - особый пластырь, умеренно Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы выде­ляющий маленькие количества никотина в течение 24 ч (наклеива­ется на здоровые участки кожи), 3) мунштук, содержащий карт­ридж с никотином и ментолом.

Обозначенные препараты никотина пробуют использовать в качестве фармацевтических средств при заболевания Альцгеймера, заболевания Паркинсо-на, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и певческие тики у деток) и неких других Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы патологических состояниях.

Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животике, боль в голове, голово­кружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В томных случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает кровяное давление. В качестве целительных мероп­риятий проводят промывание желудка, назначают вовнутрь активированный уголь, принимают конструктивные Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.

Цитизин(алкалоид термопсиса) и лобелии(алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но наименее активны и токсичны.

Цитизин в составе пилюль «Табекс» и лобелии в составе табле­ток «Лобесил» используют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы лобелина время от времени вво­дят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

M.N-холиномиметики

К М,N-холиномиметикам следует отнести сначала ацетилхолин— медиатор, при помощи которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Выпускается фармацевтический пре­парат ацетилхолина. В поликлинике продукт употребляют изредка из-за кратковременности деяния (пару минут Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы; продукт стремительно инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэсте-разой). В то же время ацетилхолин - любимый продукт для экспериментальной работы; кратковременность деяния позволя­ет вводить продукт в течение исследования неоднократно.

Ацетилхолин возбуждает сразу М- и N-холинорецепто-ры. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Потому обычно появляются «мускариноподобные» эффекты аце­тилхолина. Ацетилхолин оказывает Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы выраженное воздействие на сер­дечно-сосудистую систему:

1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное дей­ствие);

2) ослабляет сокращения предсердий и в наименьшей степени — же­лудочков (отрицательное инотропное действие);

3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие);

4) расширяет кровяные сосуды.

Большая часть кровеносных сосудов не получает парасимпати­ческой иннервации Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы, но содержит в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М3-холинорецепторы. При возбуждении ацетил-холином М3-холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных кле­ток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор — N0, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин суживает сосуды — стимуляция М3-холинорецепторов гладких мускул сосудов). Не считая того, аце­тилхолин уменьшает Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы сосудосужающее воздействие симпатической иннервации (провоцирует М2-холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и из-за этого умень­шает выделение норадреналина).

В связи с брадикардией и расширением артерий ацетилхолин в опыте при внутривенном внедрении выражение понижает кровяное давление. Но если перекрыть М-холинорецепторы атропином, огромные дозы ацетилхолина вызывают не Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы понижение, а увеличение кровяного давления (рис. 13). На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется «никотиноподобное» действие аце­тилхолина: возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (высвобождение адреналина и норадренали­на, которые суживают кровяные сосуды).

Ацетилхолин увеличивает тонус бронхов, провоцирует моторику кишечного тракта, увеличивает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличи­вает секрецию бронхиальных, пищеварительных и Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы потовых желез.

Методом некого конфигурации структуры ацетилхолина был син­тезирован карбахолин,который не разрушается ацетилхолинэсте-разой и действует более длительно. Смеси карбахолина время от времени употребляют в виде глазных капель при глаукоме.


glava-33-chto-zhe-vi-nadelali-miss-grejndzher-4-glava.html
glava-33-funkciya-biofiltra.html
glava-33-igrovie-tvorcheskie-vechera-3-glava.html